La serie gira en torno a las aventuras de Peter Griffin y su familia en la localidad de Quahog, localidad ficticia de Rhode Island (EE.UU). Peter fue un trabajador de una fábrica de juguetes irresponsable y fiestero, tras la muerte de su dueño, la fábrica fue destruida y encuentra trabajo en la fábrica de cervezas Pawtucket Patriot tras dedicarse una temporada a la pesca, Peter es de ascendencia irlandesa y católico, en la serie en inglés tiene un acento mezclado de Rhode Island y del oeste de Massachusetts. Lois, su esposa, es ama de casa y profesora de piano. Tienen tres hijos: Chris, un muchacho gordo de reacción lenta y con un gran talento para el dibujo, es en muchos aspectos una versión joven de su padre; Meg, una adolescente rechazada en la escuela y humillada continuamente por su familia y "amigos"; y Stewie, un bebé diabólico sumamente inteligente y de orientación sexual ambigua que habla fluidamente siempre con un toque de superioridad (en la serie en inglés tiene acento británico) y con uso frecuente de frases estereotípicas de villanos. Planea matar a su madre y conquistar el mundo. También vive con ellos un perro que habla, Brian, posiblemente el personaje más culto y sensato de la serie. Brian está enamorado de Lois; es un perro bastante "antropomorfizado", ya que además de hablar camina en dos patas, bebe Martinis, fuma cigarrillos, sin embargo sigue siendo considerado una mascota en muchos aspectos y tiene muchas conductas claramente caninas.
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